Mikroorganizmalar Sinirlerimize Dokunabilir

Büşra Yılmaz – Sultan Gül

Her birimiz kendi içinde milyarlarca mik­roorganizmaya ev sahipliği yapan bir ekosistemiz. Organizmanın dış çevre ile etkile­şimde olduğu sindirim sistemi, solunum siste­mi, sinir sistemi gibi vücut bölümleri, dinamik tek hücreli organizmalar topluluğu tarafından kuşatılmış durumdadır. İlgili organlar ekosis­temin farklı bölgelerini temsil ederken, bu böl­gelere özgü görülen mikroorganizma türleri de bu ekosistemdeki canlılar olarak kabul edilebi­lir. Vücudumuz bu mikroorganizmalara ev sa­hipliği yapmaktadır ve bu mikroorganizmalar sinir sistemine etkilerini Merkez Sinir Sistemi (MSS) içerisinde göstermektedir. Nörodejene­ratif hastalıklar ve mikrobiyota ilişkisinin ince­lendiği pek çok çalışmada, bağırsak mikrobiyal metabolit profilinin değiştiği görülmüştür.¹ Bu ilişkinin esas nedeni bilinmemektedir. Bununla birlikte değişen mikroorganizma popülasyo­nunun, hastalıkların teşhis ve tedavisine katkı sağlayabileceği düşünülmektedir.² Bu derleme­de, bağırsak mikrobiyotasının merkezi sinir sistemine ve merkezi sinir sisteminin de bağır­sak mikrobiyotasına olan etkilerine çift yönlü olarak değinilecek, nörolojik hastalıklardan biri olan Alzheimer Hastalığının (AH) teşhisinde kullanılabilecek metabolit biyobelirteçlerini ele alan son çalışmalara odaklanılacaktır.

Bağırsak Mikrobiyotasının Merkezi Sinir Sistemine Etkisi

Bir organizmada yaşayan konakçı topluluğu­nun tümüne birden mikrobiyota denir. Tahmini olarak trilyonlarca tek hücreli canlıdan meyda­na gelen bağırsak mikrobiyotası ise, bilim in­sanları tarafından yeni bir organ olarak nitelen­dirilmiştir.¹ Bu mikro canlılar hem birbirleriyle hem de konak canlı ile etkileşim halindedir. Ba­ğırsak lümeninin mukus tabakasında yerleşmiş bakteri türleri ile bağırsak hücreleri arasında doğrudan ilişki kurulurken, bazı bakterilerde üretilen ürünler kan dolaşımına verilerek tüm vücut kısımlarına ulaşır.¹ Mikrobiyotada çe­şitliliğin artması genellikle sağlıklı bir durum olarak kabul edilirken, patolojik durumların çoğunda mikroorganizma çeşitliliğinin azaldı­ğı ve buna mukabil patojen mikroorganizma istilasının olduğu gözlenmiştir.² Birden fazla farklı mikroorganizmanın birlikte yaşadığı du­ruma simbiyoz (symbiosis) adı verilir. Bu iliş­kide ikinci organizmanın yani konuk canlının yerleşme, yaşama ve çoğalmasına olanak tanı­yan canlıya konak canlı denir. Konak organiz­malar, sağlıklı durumda bakteri topluluklarını (kommensal-patojen) dengede tutmaya çalışır. Dengenin sağlandığı duruma biyozis, dengenin bozulduğu duruma ise disbiyozis adı verilir. Disbiyozis durumunda çe­şitli hastalıkların ortaya çıktığı bilinmektedir. Bu hastalıkların yanı sıra nörolojik hastalıklar da mikrobiyotadaki değişiklikler ile ilişkilendi­rilmiştir.² Peki bu ilişkinin temelinde ne yatar? Organizmanın bağırsak mikrobiyotasında or­taya çıkan değişiklikler, nörolojik hastalıkların tetiklenmesine mi neden olmaktadır?

İnsan bağırsak mikrobiyotasının sahip ol­duğu gen sayısı insan genomundan yüz kat faz­ladır.^3,4 Bu bilgi toplam mikroorganizma sayı­sından daha ilgi çekicidir. Çünkü konuk canlı, konak organizmada yaşarken genomundaki, DNA dizisi olan genler fonksiyonel proteinlere dönüştürülür ve sonuçta mikrobiyal metabolit adı verilen protein yapılı ürünler üretilir.³ Mikro­biyomun konak canlıdan farklı olarak gerçekleş­tirdiği gen ifadesi, konak canlının birçok hayati işlevinin gerçekleştirilmesinde aracılık eder. Ör­neğin insan bağırsağında yaşayan bakterilerden bazıları esansiyel aminoasitler, hormon öncülleri (serotonin) veya vitaminler gibi ürünler üretir.⁴ Bu bakımdan simbiyotik bakterilerin tür çeşit­liliği, organizmanın yararınadır. Kolona ulaşan lifli besinler gibi karbonhidrat türevli besinler, mikroorganizmalar tarafından fermente edilebi­lir. Bu reaksiyon sonucunda propiyonat, bütirat, asetat gibi Kısa Zincirli Yağ Asitleri (KZYA) olu­şur. Bu KZYA’ların büyük bir çoğunluğu kolon epitel hücreleri tarafından enerji kaynağı olarak kullanılır.⁵ Kolon epitel hücrelerinin kullanmadı­ğı, arta kalan metabolitler portal venden geçerek karaciğere ulaşır, oradan da tüm dolaşım sistemi­ni geçerek ilgili hücreler üzerinde etki gösterir. MSS hücreleri de bu etki kapsamına girmektedir. KZYA’ların, Kan Beyin Bariyerini (KBB) geçerek mikroglia ve beyin dokusu homeostazı ve beyin gelişimi olaylarının yanında davranış modülas­yonunu sağlayarak MSS’yi etkileyebildiği göste­rilmiştir.⁶

Beyin ve bağırsak arasındaki ilişki bununla da sınırlı değildir. Beyin-bağırsak aksı çift yönlü bir etkileşim ağıdır.⁶ Bu etkileşimin en bilinen hali ise merkezi ve enterik sinir sistemi arasın­daki nörotransmitter iletimidir. Gastrointesti­nal sistemin duvarında yerleşik bulunan mil­yonlarca nöron hücresinin oluşturduğu sisteme enterik sinir sistemi denir. Bu yolda çift taraflı elektriksel sinyaller ile iletişim kurulur. Bu iki iletişim yolu haricinde endokrin, hümoral, me­tabolik ve immün yollar da bu aksta görev alır. Yapılan çalışmalar enterik mikrobiyotanın be­yin-bağırsak aksını etkilediğini göstermiştir.⁶ Beyin-bağırsak ekseninin toplamda 4 ana yolu (nörolojik, endokrin, hümoral/metabolik ve ba­ğışıklık) aydınlatılmış olup, bu yollar ve etkile­şim şekilleri aşağıda açıklanmıştır.

Nörolojik yolak; vagus siniri, enterik sinir sistemi ve gastrointestinal yol içindeki nörot­ransmitterlerin aktivitesini içerir. Endokrin yolak, bağırsak mikrobiyotasında­ki besin varlığını değiştirerek enteroendokrin hücrelerden biyolojik olarak aktif peptitlerin salımını etkiler. Hümoral/metabolik yolakta ise bakteriyel metabolitler etkili olup, (en önemlileri, diyet karbonhidratlarının bakteriyel fermantasyonu sonucu üretilen KZYA’dır), bu bakteriyel meta­bolitler sinir sistemini dolaşım sistemine geçen hormonlar aracılığıyla etkilemektedir.⁷ Hümo­ral yolağı etkileyen en temel faktör, disbiyoz za­manlarında sitokinlerin ve interferon-gama gibi diğer hücresel iletişim araçlarının bağırsak mik­robiyomundan salınmasıdır.⁸ Ek olarak bağışık­lık sistemi aracılığı ile, bağırsak mikrobiyotasını dolduran bakteriler, proinflamatuar sitokinlerin üretimine katkıda bulunabilecek büyük miktar­da amiloid ve lipopolisakkarit salgılayabilir.⁹

Önemli bir nörotransmitter olan serotoni­nin yaklaşık %95’i bağırsaklardaki bakteriler tarafından üretilir. Geçirgen bağırsak send­romunda, bağırsak epitelindeki sıkı bağlantı­lı hücrelerin geçirgenlik kusurları nedeniyle, enterik bakterilerin hücre duvarında bulunan lipopolisakkarit (LPS), sistemik dolaşıma giriş yapabilir. Bağışıklık hücreleri bu durumda sa­vunma olarak, LPS’lere karşı antikorlar üretir. Yapılan çalışmalarda bu antikor seviyelerinin majör depresyon hastalarında kontrol grubu­na göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir.¹⁰ Enterik enfeksiyonların, anksiyete, depresyon ve bilişsel işlev bozukluğuna neden olabileceği bilinmektedir.^11,12 Yapılan bir çalışmaya göre, laboratuvar koşullarında özel olarak üretilen bağırsak mikrobiyotası olmayan yani mikro­organizma içermeyen (germfree) fareler, kon­vansiyonel farelere kıyasla stres duyarlılığı ve kaygıda azalmanın göstergesi olan davranışsal değişiklikler göstermektedir.¹¹ Bu bulguların aksine, spesifik patojen içermeyen farelere kı­yasla germfree farelerin, alıştırıldıkları labirent içerisinde anksiyete benzeri davranışlar sergile­dikleri görülmüştür. Bu bulgulara dayanılarak geleneksel bağırsak mikrobiyotasının varlığının veya yokluğunun davranış gelişimini etkilediği ve bu değişikliğe, beyindeki nörokimyasal de­ğişikliklerin eşlik ettiği sonucuna ulaşılmıştır.¹²

Beslenme tarzı değişiklikleri öncelikle mik­robiyotayı, dolaylı olarak da sinir sistemini etki­leyebilmektedir. Yapılan bir çalışmada Batı Di­yeti’nin kommensal bakteriler tarafından endo­toksin üretimini arttırdığı bulunmuştur. Bu da nöroinflamasyonu ve bilişsel işlev bozukluğunu teşvik etmektedir. Bağırsak mikrobiyotasındaki diyete bağlı değişikliklerin, hipokampal nöronal düzensizliklere neden olduğu gösterilmiştir.¹³

Yapılan bir diğer çalışmaya göre ise, bağırsak mikrobiyotası, KBB’nin daha geçirgen hale gel­diği yaşlanma sırasında, AH patogenezine katkıda bulunabilecek muazzam miktarda LPS’ler ve amiloidler salgılayabilmektedir. LPS/ami­loidle tetiklenen sitokinler veya normal olarak taşınan diğer küçük proinflamatuar moleküller KBB’den geçebilmektedir.¹⁴

AH’li bireylerde tüm bağırsak mikrobiyotası­na ilişkin kapsamlı bir araştırma yapılmamıştır. Ancak yapılan bir çalışmaya göre AH’li katılım­cılarda, sağlıklı katılımcılara göre bazı mikroor­ganizmaların yoğunluğunda farklılık görülmek­tedir. Yapılan bir çalışmada Firmicutes ve Acti­nobacteria yoğunluğu azalırken Bacteroidetes yoğunluğunun arttığı görülmüştür (Şekil 1). ¹⁵

Merkezi Sinir Sisteminin Bağırsak Mikrobi­yotasına Etkisi

Nörolojik hastalıklar içerisinde en sık görü­len demans, yaklaşık 55 milyon insana eşlik et­mekte ve her geçen yıl bu sayıya 10 milyon yeni vaka eklenmektedir.¹⁶ Nörolojik hastalıkların neden olduğu maliyet düşünüldüğünde hasta­lığa yakalanmadan önce teşhis yöntemlerinin geliştirilmesi, tedavi maliyetlerini düşürücü bir faktör olarak göze çarpmaktadır. Durum böyle iken nörolojik bir rahatsızlıkta bağırsak mikro­biyotasının ve çeşitli vücut sıvılarının molekü­ler bileşenleri büyük bir değişiklik göstermek­tedir. Ancak sürecin nasıl ilerlediği MSS’nin bağırsak mikrobiyotasını nasıl etkilediği tam olarak aydınlatılmış değildir: Nörolojik hasta­lıklar bağırsak mikrobiyotasının değişmesini mi tetiklemektedir?

Mikrobiyal değişimin esas nedeni bilinme­mekle beraber bu değişikliğin nörolojik hasta­lığın seyrine etki ettiği düşünülmektedir. Nöro­lojik hastalıklar, Alzheimer ve diğer demanslar, Parkinson hastalığı (PH), multipl skleroz (MS), epilepsi ve baş ağrısı bozuklukları (migren, ge­rilim tipi baş ağrısı) gibi beyin ile ilgili çeşitli hastalıkları kapsamaktadır. Bu hastalıklar dünya çapındaki hastalık yükünün yüzde 3’ünü temsil etmektedir. Bununla birlikte beyinle ilgili çeşitli hastalıklar, Sakatlığa Ayarlanmış Yaşam Yılları (DALY) [Disability-Adjusted Life Year]’nın ilk 50 nedeni arasında yer alır.¹⁷ DALY, sağlıklı olarak geçirilen bir yılın kaybı olarak değerlendirilir ve toplum sağlığının ölçüm özetinin, örneğin mor­talitenin ve ölümcül olmayan sağlıksız durumla­rın tek bir sayı ile temsil edilmesi için geliştirilen bir ölçüttür. DALY, ölümle sonuçlanmayan an­cak uzun süreli engellilik ile işlev kaybı yaratan hastalık durumlarının yol açtığı hastalık yükü­nün ölçülmesinde kullanılmaktadır.¹⁸

Günümüzde nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili morbidite artmakta ve insanların zi­hinsel ve fiziksel yaşam kalitesi için bir tehdit oluşturmaktadır. AH, PH, Huntington hastalı­ğı ve MS dahil olmak üzere NH’lar, beyindeki nörotoksik maddelerle ilişkili nöron kaybı ile karakterize hastalıklardır. AH biliş, hafıza ve motor yeteneklerin kaybı ile seyreden geri dö­nüşümsüz hastalıklardan biridir. AH’nin ayırt edici özelliği, beyinde hücre dışı Aβ plakları­nın ve hücre içi hiperfosforile tau yumaklarının birikmesidir, diğer nöropatolojik belirtiler ise nöronların ölümü ve beyin atrofisini içerir.¹⁹

NH’lere ait biyobelirteçlerin varlığı çeşitli vücut sıvılarında araştırılmaktadır. Bunlardan biri olan nörofilament hafif zincir, birçok çalış­mada, hem beyin omurilik sıvısı (BOS)’nda hem de serum/plazmada nörodejeneratif bozukluk­ların biyolojik belirteci olarak görülmektedir.²⁰ Diğer biyobelirteçler, vasküler hücre adezyon molekülü, hücreler arası adezyon molekülü gibi hücre adezyon molekülleridir. Alzheimer has­talarında bu biyobelirteçlerin plazma seviyele­rinde artış gözlenmiştir.²¹

Alzheimer ve benzeri nörodejeneratif has­talıkların beyin dışı biyobelirteçlerinin varlığı son yıllarda yapılan çalışmalarda sıklıkla araş­tırılmaktadır. Bu biyokimyasal biyobelirteçler doku, BOS veya kan örneklerinden elde edile­bilir. Tanımına göre bir “biyobelirteç”; normal biyolojik süreçlerin, patojenik süreçlerin veya terapötik müdahaleye verilen farmakolojik yanıtların bir göstergesi olarak objektif olarak ölçülebilen ve değerlendirilebilen bir özelliktir. Bununla birlikte, teşhis amacıyla doku bazlı bi­yopsileri elde etmedeki zorluk nedeniyle, kan ve BOS biyobelirteçleri dahil olmak üzere biyolo­jik sıvıların kullanımı, MSS ile ilişkili bozukluk­larda sıklıkla kullanılmaktadır.²⁰

Yapılan in vivo bir çalışmada, mikrop içer­meyen farelerde amigdala hacminin arttığı gö­rülmüştür. Ancak AH için risk faktörü olan tip 2 diyabette, bağırsak mikrobiyotasındaki deği­şiklikler göze çarpmaktadır. Ancak AH’de bu durumun önemli olup olmadığı açık bir soru­dur.²²

AH’de bağırsak mikrobiyotasında değişik­likler bildirilmiştir. Bu da mikrobiyotanın AH ilerlemesine katkıda bulunabileceğini düşün­dürmektedir. Mikrobiyota manipülasyonları, periferik bağışıklık hücrelerinin MSS iltihabı ve tau aracılı nörodejenerasyon üzerindeki de­ğişiklikleri etkilemektedir. Nörojenez ve miyeli­nasyon gibi temel nöral süreçlerin düzenlenme­sinde mikroglianın mikrobiyom aktivasyonu etkilidir. AH’li bireylerin beyinlerinde beyin hasarına katkıda bulunan yüksek düzeyde ilti­haplanma görülmüştür ki bunun nedeni mik­roglia olarak bilinen bir bağışıklık hücresinin aktivasyonudur. Mikroglianın bağırsak mikro­biyomu tarafından düzenlendiği bilinmektedir. Yapılan bir çalışmada da mikropsuz farelerin neden daha düşük aktif mikroglia seviyelerine sahip olduğu açıklanmıştır.²³

Bağırsak mikrobiyotası ve beyin, çeşitli mik­robiyal metabolitleri içeren bağışıklık sistemi ve enterik sinir sistemi yoluyla birbirleriyle ileti­şim kurar. Enfeksiyon, doğum şekli, antibiyotik ilaçların kullanımı, beslenmenin doğası, çev­resel stresörler ve konak genetiği dahil olmak üzere birçok faktör, erken yaşamda mikrobiyota kompozisyonunu etkileyebilir. Yaşamın diğer ucunda, mikrobiyal çeşitlilik yaşlandıkça azalır. Özellikle stres, yaşamın her aşamasında mikro­biyota-bağırsak-beyin eksenini önemli ölçüde etkileyebilir. Son zamanlarda yapılan çalışma­ların seyri de bağırsak mikrobiyotasının otizm, anksiyete, şizofreni, Parkinson ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar ile olan ilişkisi­ne değinmektedir. Beyin-bağırsak aksının çift yönlü olarak birbirini etkilediği, beyindeki her­hangi bir değişikliğin bağırsak mikrobiyomunu pozitif veya negatif olarak yönlendirdiği çeşitli çalışmalarla desteklenmeye devam etmekte­dir. Bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen mikroorganizma dalgalanmalarının davranış gelişiminde birtakım değişikliklere neden ol­ması, bunun sonucunda da beyinde nörokim­yasal değişikliklerin meydana gelmesi süreci hala tam olarak aydınlatılmış değildir. Gelecek çalışmalar, başlangıç noktası denilebilecek ilk mekanizmanın tetiklediği diğer süreçler üze­rine yoğunlaşabilir. Çeşitli biyobelirteçlerin bu hastalıklardaki rolünü her geçen gün daha detaylı olarak ele alabilmekteyiz. Yeni biyobe­lirteçler ile kanser, nörodejeneratif hastalık­lar, kardiyovasküler hastalıklar ve diyabet gibi alanlarda daha etkili teşhis konulması mümkün görünmektedir. Mevcut çalışmalar göz önüne alındığında bağırsak mikrobiyotasının ikinci beyin olarak değerlendirilmesi görüşü yanlış bir yaklaşım olmayacaktır. Dolayısıyla bu kü­çük canlıların ve yaşamsal faaliyetlerinin kendi yaşam kalitemizi belirleyen bir anahtar görevi gördüğünü söyleyebiliriz.

Kaynakça

1. Belizário JE, Faintuch J. Microbiome and Gut Dysbiosis. Exp Suppl. 2018;109:459-476. doi:10.1007/9783-319-74932-7_13.
2. Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota-masters of host development and physiology. Nat Rev Micro­biol. 2013;11(4):227-238. doi:10.1038/nrmıcro2974.
3. Huttenhower C, Gevers D, Knight R, vd. Stru­cture, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012 486:7402. 2012;486(7402):207214. doi:10.1038/nature11234.
4. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgot­ten organ. EMBO Rep. 2006;7(7):688. doi:10.1038/ sj.embor.7400731.
5. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for ener­gy harvest. Nature. 2006;444(7122):1027-1031. doi:10.1038/nature05414.
6. O’Riordan KJ, Collins MK, Moloney GM, vd. Short chain fatty acids: Microbial metabolites for gut-bra­in axis signalling. Mol Cell Endocrinol. 2022;546. doi:10.1016/j.mce.2022.111572.
7. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric micro­biota, central and enteric nervous systems. Annals of Gastroenterology : Quarterly Publication of the Hellenic Society of Gastroenterology. 2015;28(2):203.
8. Appleton J. The Gut-Brain Axis: Influence of Micro­biota on Mood and Mental Health. Integrative Me­dicine (Encinitas). 2018;17(4):28-32.
9. Jiang C, Li G, Huang P, Liu Z, Zhao B. The Gut Microbiota and Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease. 2017;58(1):1-15. doi:10.3233/jad-161141.
10. O’Connor JC, Lawson MA, André C, vd. Lipo­polysaccharide-induced depressive-like behavior is mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase acti­vation in mice. Mol Psychiatry. 2009;14(5):511-522. doi:10.1038/sj.mp.4002148.
11. Olivares M, Neef A, Castillejo G, vd. The HLA-DQ2 genotype selects for early intestinal microbiota composition in infants at high risk of developing co­eliac disease. Gut. 2015;64(3):406-417. doi:10.1136/ gutjnl-2014-306931.
12. Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA. Re­duced anxiety-like behavior and central neuroche­mical change in germ-free mice. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(3). doi:10.1111/J.13652982.2010.01620.x
13. Noble EE, Hsu TM, Kanoski SE. Gut to Brain Dysbi­osis: Mechanisms Linking Western Diet Consump­tion, the Microbiome, and Cognitive Impairment. Front Behav Neurosci. 2017;11(9). doi:10.3389/fn­beh.2017.00009.
14. Hauss-Wegrzyniak B, Vraniak PD, Wenk GL. LPS-induced neuroinflammatory effects do not re­cover with time. Neuroreport. 2000;11(8):17591763. doi:10.1097/00001756-200006050-00032.
15. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, vd. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s dise­ase. Scientific Reports 2017 7:1. 2017;7(1):1-11. doi:10.1038/s41598-017-13601-y.
16. World Health Organization (WHO). Dementia. ht­tps://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia#:~:text=Key%20facts,nearly%2010%20million%20new%20cases Erişim Tarihi: 18 Nisan 2023.
17. Thakur KT, Albanese E, Giannakopoulos P, vd. Neurological Disorders. Disease Control Priorities, Third Edition (Volume 4): Mental, Neurological, and Substance Use Disorders. Published online March 14, 2016:87-107. doi:10.1596/978-1-4648-0426-7_ch5.
18. Arslan DT, Ağırbaş İ. Sağlık Çıktılarının Ölçülmesi: QALY ve DALY. Sağlıkta Performans ve Kalite Der­gisi. 2017;13(1):99-126.
19. Zhang H, Chen Y, Wang Z, vd. Implications of Gut Microbiota in Neurodegenerative Diseases. Front Immunol. 2022;13:325. doi: 10.3389/fim­mu.2022.785644.
20. Alirezaei Z, Pourhanifeh MH, Borran S, Nejati M, Mirzaei H, Hamblin MR. Neurofilament light chain as a biomarker, and correlation with magnetic reso­nance imaging in diagnosis of CNS-related disor­ders. Mol Neurobiol. 2020;57(1):469. doi:10.1007/ s12035-019-01698-3.
21. Humpel C. Identifying and validating bio­markers for Alzheimer’s disease. Trends Bio­technol. 2011;29(1):26-32. doi:10.1016/j.tıbte­ch.2010.09.007.
22. Dinan TG, Cryan JF. Gut instincts: microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. J Physiol. 2017;595(2):489. doi:10.1113/jp273106.
23. Seo DO, O’Donnell D, Jain N, vd. ApoE isoform- and microbiota-dependent progression of neurode­generation in a mouse model of tauopathy. Scien­ce (1979). 2023;379(6628). doi: 10.1126/science. add1236.