PROTEİNLERİN ŞİFRESİNİ ÇÖZMEK: 2024 NOBEL KİMYA ÖDÜLÜ VE HESAPLAMALI BİYOLOJİDE DÖNÜŞÜM

Saadet Yeşilmen

2024 Nobel Kimya ödülü protein bilimine özellikle de hesaplamalı protein tasarımına ve proteinin 3 boyutlu yapısının keşfine yönelik yapay zeka tabanlı bir uygulamanın geliştirilmesine katkı sağlayan David Baker, Demis Hassabis ve John Jumper’a verildi.¹

2003 yılında David Baker ve araştırma grubu bir zamanlar imkansız olarak görülen bir başarıya imza atmış, hesaplamalı kimya ile, doğada bulunmayan proteinlerin tasarımını yaparak sentetik proteinlerin keşif kapılarını aralamışlardır. Bu keşfin, kompleks birçok hastalığın tedavisi için biyomoleküllerin keşfi, tanısal cihazların geliştirilmesi gibi proteinin uygulanabileceği birçok alanda çığır açması beklenmektedir.¹

Demis Hassabis ve John Jumper ise geliştirdikleri AlphaFold2 adlı yapay zeka modeli ile proteinlerin 3 boyutlu yapılarının çözülmesine katkı sağlayarak kağıt üzerindeki amino asit dizilerine can vermiş, böylelikle proteinlerin fonksiyonlarının keşfedilmesine büyük katkı sağlamışlardır. Günümüzde protein yapı ve fonksiyonu ile ilgili birçok çalışma yapılmış olsa da karakterizasyonu henüz tamamlanmamış binlerce protein yapısı mevcuttur. UniProt veri tabanına göre insan vücudundaki proteinlerin yaklaşık %85’inin fonksiyonu bilinmektedir. Ancak deneysel verilerden çıkan sonuçlara bakıldığında iyi bir şekilde karakterize edilmiş proteinlerin sadece %50’lik bir orana sahip olduğu görülmüştür.²

Vücudun hemen hemen tüm temel fonksiyonlarında kritik bir rol oynayan proteinlerin üç boyutlu yapılarının anlaşılması, biyolojik işlevlerin ve etkileşimlerin sırlarının ortaya çıkmasına yardımcı olacaktır. Böylelikle metabolik süreçler aydınlanmış olacak ve bu sayede yeni ilaçların keşfi kolaylaşacaktır.

Metabolik reaksiyonların katalizlenmesinde, DNA replikasyonunda, moleküllerin vücutta taşınımında ve buna benzer birçok adımda önemli rol oynayan proteinlerin yüksek seçiciliğe sahip olması onları vazgeçilmez bir terapötik ajan adayı yapar. Örneğin, hastalık taşıyan ve yok edilmesi istenen bir patojene özel bir proteini inhibe etmek için o protein ile etkileşime girebilecek bir molekül tasarlamak bu keşifler sayesinde mümkün hale gelmiştir. Bu şekilde, yalnızca hedeflenen patojene özgü proteinler etkisiz hale getirilmiş, sağlıklı hücreler korunurken tedavi etkinliği artırılmıştır. Bu tür bir protein tasarımı, özellikle antikor benzeri proteinlerin geliştirilmesi ve belirli enzimlerin seçici olarak inhibe edilmesi gibi uygulamalarla enfeksiyonlara ve hastalıklara karşı yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine olanak tanımıştır. AlphaFold2 ile kanser, Alzheimer ve bir takım psikolojik rahatsızlıklar gibi tedavisi zorlu hastalıkların iyileştirilmesinde potansiyel taşıyan protein yapılarının keşif süreci hızlanmıştır. Örneğin, nöropsikolojik hastalıkların tedavisi için ruh halini ve davranışları düzenlemede rol oynayan TAAR1 reseptörünü hedefleyen ve gelecek vadeden bir molekülün keşfi AlphaFold2 yapay zeka modeli yardımı ile gerçekleştirilmiştir.³

Bilim İnsanlarının Protein Yapılarını Ortaya Çıkarma Çabası

Bilim insanları proteinlerin yaşamsal faaliyetleri sürdürmedeki öneminin bilincinde olmalarına rağmen, protein yapılarını daha detaylı inceleyebilmelerini sağlayabilecek hassasiyetteki cihazların gelişimi 1950’li yılları bulmuştur. 1900’lülerin sonunda ilk kez X-ışını kristalografisi yöntemi kullanılarak 3 boyutlu protein yapısı keşfedilmiştir. Bu keşifleri sayesinde 1962 yılında Nobel Kimya Ödülü’nü kazanan Dorothy Crowfoot Hodgkin, protein kristallerinin nemli bir ortamda tutulması gerektiğini farketmiştir. X-ışını kristalografisi, 2024 nobel ödülünün de temellerini atan buluş olmuştur.⁴

Amerikalı bilim insanı Christian Anfinsen, yaptığı deneylerden birinde denatürasyon ajanları kullanarak proteinin katlanmış yapısını bozmuş, ardından bu ajanları ortadan kaldırdığında proteinin eski şeklini yeniden kazandığını gözlemlemiştir. Christian Anfinsen, 1961 yılında bir proteinin üç boyutlu yapısının tamamen proteindeki amino asit dizisi tarafından yönetildiği sonucuna varmış ve bu sayede, 1972 yılında  kimya dalında Nobel Ödülü’ne layık görülmüştür. Ancak Anfinsen’in mantığında bir paradoks bulunur; bunu 1969’da başka bir Amerikalı bilim insanı Cyrus Levinthal dile getirmiştir. Levinthal, teorik olarak 100 amino asitten oluşan bir proteinin en az 10⁴⁷ farklı üç boyutlu yapı oluşturabileceğini hesaplamıştır. Eğer amino asit zinciri rastgele katlanacak olsaydı, doğru protein yapısını bulmak evrenin yaşından daha uzun sürecekti. Ancak, bir hücrede bu işlem sadece birkaç milisaniye sürmekteydi. Öyleyse, bir amino asit zinciri gerçekte nasıl katlanmaktaydı?

Bu içgörüler başka bir arayışa yol açmıştır. Kimyacılar bir proteinin amino asit dizisini biliyorlarsa, proteinin üç boyutlu yapısını tahmin edebilmeliydiler. Eğer bilim insanları bunu yapmayı başarırlarsa artık karmaşık X-ışını kristalografisi kullanmak zorunda kalmayacaklardı ve çok daha fazla zaman kazanabileceklerdi. Ayrıca, X-ışını kristalografisinin uygulanamadığı tüm proteinler için yapılar üretebileceklerdi.⁴

AlphaFold2 Çalışma Prensibi

AlphaFold2’nin nasıl çalıştığını anlamak protein yapı tahmininde ilerleme kaydetmek için önemlidir. AlphaFold2 halihazırda bilinen amino asit sekansları ve bu sekansların 3 boyutlu yapılarını öğrenmek için eğitilmiştir. Bilinmeyen bir yapıya sahip bir amino asit dizisi AlphaFold2’ye verildiğinde, program, dizisi ve yapısı benzer olan proteinleri bulmak için çeşitli veri tabanlarında bir dizi hizalama araması gerçekleştirir. 

Yapay zeka modeli, genellikle farklı türlere ait olan tüm benzer amino asit dizilerini hizalar ve evrim sırasında hangi kısımların korunduğunu araştırır. Burada bahsedilen evrim, birbirleriyle doğrudan veya dolaylı olarak etkileşime giren amino asitlerin zamanla uyumlu değişiklikler geçirmesi anlamına gelmektedir. Sonraki adımda ise AlphaFold2, 3 boyutlu yapıda hangi amino asitlerin birbirleri ile etkileşeceğini ortaya çıkarır. Örneğin pozitif yüklü bir amino asit negatif yüklü bir amino asit ile etkileşir. Devamında ise AlphaFold2, yinelemeli model kullanarak sekans analizi ve mesafe haritası oluşturur. Yapay zeka modelleri, transformer olarak adlandırılan sinir ağlarını kullanır ve bu ağlar, odaklanılması gereken önemli unsurları belirleme konusunda yüksek bir kapasiteye sahiptir. 

AlphaFold2, amino asitlerden oluşan bir bulmacayı bir araya getirir ve varsayımsal 3 boyutlu bir protein yapısı üretmek için farklı yolları test eder. Üç döngüden sonra AlphaFold2 belirli bir yapıya ulaşır. Yapay zeka modeli, bu yapının farklı bölümlerinin gerçekliğe karşılık gelme olasılığını hesaplar.⁴

Yapay Zeka Tabanlı Modellemelerin Dezavantajları

Protein yapısı hakkında bilgi sahibi olmak birçok pozitif gelişime kapı açsa da bu gelişim beraberinde bir takım etik problemler de getirmiştir. Örneğin bu tür yapay zeka modelleri biyolojik silahların geliştirilmesine katkı sağlayabilir. OpenAI, Los Alamos Ulusal Laboratuvarı ile iş birliği yaparak, yapay zeka araçlarının biyolojik tehdit oluşturmasını önlemek amacıyla çalışmalar yürütmektedir. Ayrıca, ABD Savunma Bakanlığı (Pentagon) ve Merkezi İstihbarat Teşkilatı (CIA), yapay zekanın biyolojik ve kimyasal silah yapımında nasıl kullanılabileceğini test eden deneyler gerçekleştirmiştir. Bu tür örnekler çok yakın bir gelecekte yapay zekanın kötüye kullanılabileceği olasılığını gözler önüne sermiştir.⁵

Yapay zeka modellerinin yüzde yüz doğru sonuç göstermeyebileceğini göz önünde bulundurmak gerekir. Çeşitli algoritmalar kullanılarak oluşturulan bu modellerin, protein gibi kompleks yapıların bulundurduğu tüm etkileşimleri ve fonskiyonel özellikleri tahmin etmesini beklemek doğru olmayabilir. Proteinler dinamik yapılardır ve ligand bağlandığı zaman şekilleri değişebilir. Bu yüzden de birden fazla proteinin etkileşimi söz konusu olduğunda AlphaFold2 gibi araçlar doğru tahmini yapamayabilirler.⁶

2024 Nobel Kimya ödülü yalnızca bu olağanüstü başarıyı vurgulamakla kalmamış, aynı zamanda yapay zekanın bilimdeki dönüştürücü rolünün sinyallerini de vermiştir. AlphaFold2 gibi modellerin büyük veri kümelerini analiz etmede ve kompleks moleküler davranışları tahmin etmedeki performansı ile son yıllarda bilimsel araştırmalar ivme kazanmıştır. Yapay zekanın bilimsel disiplinlere entegrasyonu yeni bakış açılarının, yenilikçi yaklaşımların ve dünyaya karşı tutum ve algının yeniden şekilleneceğini göstermektedir. Bilim insanlarının yürüdüğü bu keşif yolunda zamandan ve daha birçok şeyden tasarruf sağlayabilecek bir araç geliştiren David Baker, Demis Hassabis ve John Jumper bilim dünyasında alternatif bir yol çizmiş; hastalık, salgın, çevresel sorunlar ve daha birçok modern problemin çözümünü taşıyan bir kutunun anahtarını insanlığın ellerine vermiştir.

KAYNAKÇA

1. Nobel Prize. (2024). The Nobel Prize in Chemistry 2024 – Press release. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/press-release/
2. The UniProt Consortium. (2021). UniProt: The universal protein knowledgebase in 2021. Nucleic Acids Research, 49(D1), D480–D489. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1100
3. News Medical. (2024, August 13). AlphaFold accelerates discovery of potential antipsychotic drugs by outperforming traditional methods. https://www.news-medical.net/news/20240813/AlphaFold-accelerates-discovery-of-potential-antipsychotic-drugs-by-outperforming-traditional-methods.aspx
4. Nobel Prize. (2024). The Nobel Prize in Chemistry 2024 – Popular information. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/popular-information/
5. Bloomberg HT. (2023, June 13). Yapay zekâ iki yıl içinde ölümcül silah üretiminde kullanılabilir. https://www.bloomberght.com/yapay-zek-iki-yil-icinde-olumcul-silah-uretiminde-kullanilabilir-2332634
6. Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583-589. doi:10.1038/s41586-021-03819-2