2025 Nobel Fizyoloji-Tıp Ödülü: “Periferik Bağışıklık Toleransı”

Züleyha Demirci 

2025 yılı Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü sahiplerini buldu. Bağışıklık sistemi açısından on yıllar boyunca gizemini koruyan düzenleyici T hücrelerini (Treg’leri) keşfeden ve karakterize eden Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell ve Shimon Sakaguchi Nobel Ödülü’ne layık görüldü (Resim 1). Bu üç bilim insanı, yapmış oldukları keşif sayesinde “periferik tolerans” varsayımını kanıtlayarak, bunun biyolojik bir sistem olarak kabul edilmesini sağladı.¹

Bağışıklık sistemimiz dışarıdan gelen virüs ve mikroplara karşı vücudu korur. Bu görevi T ve B hücreleri (lenfositleri) üstlenir. T ve B lenfositleri, üzerlerinde taşıdıkları reseptörler aracılığıyla sınırsız sayıda yabancı yapıyı tanıyabilecek kadar özelleşir. Ancak bazı reseptörler zaman zaman vücuda ait parçalara yabancılaşarak saldırır.¹ Araştırmacıların merakını perçinleyen durum da tam olarak bu paradokstur: Bağışıklık sistemi vücuda ait olanla yabancı olan arasındaki ince çizgiyi nasıl korur? Vücuda yabancılaşan savunma hücreleri vücut tarafından nasıl tolere edilir?

Resim 2. Sakaguchi’nin tanımladığı yeni hücre sınıfı. Yüzeyinde CD25 bulunan T hücrelerinin, T hücresi bulunmayan fareler üzerinde yaptığı bir deneyle otoimmün hastalıklara karşı koruma sağladığını gösterdi ⁸.

Bilim insanları uzun yıllar boyunca bu sorunun çözümü için vücutta özel bir hücre grubunun olduğunu tahmin ediyorlardı. 1980’lere gelindiğinde Shimon Sakaguchi, bu hücreleri bulmak için özenli bir araştırma sürecine başladı. 1995 yılına gelindiğinde ise Sakaguchi ve arkadaşları, timusu alınmış fareler üzerinde yaptıkları çalışmalarda; CD4 ve CD25 yüzey antijenine sahip olan T lenfositlerinin, verildiği farelerde otoimmün hastalık gelişimini önlediğini keşfettiler (Resim 2). Bu keşif, bağışıklık sisteminin tepkilerini baskılayabilen bir T lenfosit alt sınıfı olduğuna dair kanıt niteliği taşımaktaydı. Sakaguchi kontrolü sağlayan CD4+ ve CD25+ T lenfositleri “Düzenleyici T Hücreleri”, diğer bir deyişle “Treg’ler” olarak adlandırdı. Takip eden yıllarda da birçok araştırmacının bağımsız çalışmaları Sakaguchi’nin sonuçlarını destekler nitelikte oldu.^2-4

2001 yılına gelindiğinde Mary E. Brunkow ve Fred Ramsdell, memelilerde radyasyona maruziyet sonrasında gelişen şiddetli otoimmünitenin genetiğini mutant bir fare türü üzerinde incelediler. Fareler, sahip oldukları pullu deri nedeniyle “kabuklu/kepekli fare (Scurfy)” olarak adlandırılıyordu. Daha önce yapılan çalışmalarda, kabuklu fenotip oluşumundan sorumlu mutasyonun erkek farelerde ölümcül olduğu ancak dişi farelerde bir etki yaratmadığı gözlemlenmiş; böylelikle mutasyonun X kromozomunda taşındığı sonucuna varılmıştı (Russell, Russell ve Gower 1959). 1990’ların sonlarına doğru ise X kromozomu haritalandı ve mutasyonun X kromozomunda olduğu kanıtlandı.^5-7

Resim 3. Brunkow ve Ramsdell, mutasyonun gerçekleştiği bölgeyi daraltmayı ve yerini FOXP3 geninde tespit etmeyi başardılar.⁸ 

Brunkow ve Ramsdell, Scurfy mutasyonu üzerine detaylı araştırmalar yaparak tanımlama üzerine çalıştılar. Aday bölgeyi 500.000 baz çiftine düşürerek 20 geni tek tek dizileyerek incelediler. Son geni incelediklerinde, bu genin henüz tanımlanmadığını fark ederek gene FOXP3 ismini verdiler. FOXP3’ün Scurfy mutasyonundan sorumlu olup olmadığını, farelere aktarılan FOXP3 geni sonrasında Scurfy farelerin tamamen iyileşmesi ile kanıtladılar Resim 3). Devamında, genin insan karşılığı olan FOXP3’teki mutasyonların IPEX Sendromu’na (X’e bağlı bağışıklık bozukluğu) neden olduğunu buldular. Bu sonuçlar, klinik çalışmalara yönelmelerinde ana etkeni oluşturdu.^5-7

Çalışmalar Nature Immunology and Science dergilerinde yayımlandıktan sonra; Ramsdell ve Sakaguchi, FOXP3 ile Treg biyolojisi arasındaki ilişkiyi araştırmaya başladılar. Sakaguchi ve ekibi, kısa sürede FOXP3’ün CD4+ ve CD25+ T lenfositlerinde ifade edildiğini, FOXP3 içermeyen CD4+ T lenfositlerinin ise FOXP3 retroviral transferi sonrasında Treg hücrelerine dönüştüğünü gözlemlediler. Ramsdell ve grubu ise FOXP3’ü aşırı ifade eden farelerde Treg hücresi sayısında artış olduğunu saptadılar. Aynı zamanda Howard Hughes Tıp Enstitüsü ve Washington Üniversitesi’nden Alexander Rudensky’nin grubu, FOXP3 seviyesindeki eksikliğin tek başına otoimmüniteyi indüklediğini gösterdi. Tüm bu bulgular bir araya getirildiğinde FOXP3’ün Treg hücreleri için “anahtar” olduğu anlaşıldı. Bir transkripsiyon faktörü olarak FOXP3, Treg hücresi gelişimini ve işlevsel özelliklerini karakterize eden geniş bir gen kümesinin ifadesini düzenlemektedir. Böylelikle Treg hücrelerinin vücuda karşı saldırı halinde olan bağışıklık hücrelerini nasıl engellediğine dair moleküler mekanizma aydınlatıldı.^1,7

Keşiften Tedaviye

Treg hücrelerinin farklı hastalık senaryolarındaki davranışı yeni bir araştırma alanı oluşturdu. Otoinflamatuar hastalıklarda Treg hücreleri incelendiğinde; inflamatuar ortamda bulunan hücrelerin, bu ortamda bulunmayanlara oranla FOXP3’e daha fazla bağımlı olduğu saptandı. Çalışmalarda; gebelikteki fetal reddin önlenmesinde, kronik inflamasyonun kontrolünde ve enfeksiyon hastalıklarında bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesinde Treg hücrelerinin etkisi gözlemlendi.^1,7 Klinikte Treg hücre terapötikleri henüz yaygın kullanım için yeterli olmamakla birlikte, çeşitli klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir. Bu hücrelerin; otoimmün hastalıkların ve alerjilerin tedavisinde, ayrıca organ nakli reddi riskini azaltmada önemli bir terapötik potansiyel taşıdığı öngörülmektedir. Hali hazırda astım, inflamatuar bağırsak hastalığı, cilt rahatsızlıkları, kanser tedavisi ve organ nakli sonrası sonuçların iyileştirilmesine yönelik 200’den fazla klinik çalışma bulunmaktadır. Kanser özelinde, tümör içine sızan Treg hücrelerinden kaynaklı “immün kaçışa” karşı anti-tümör bağışıklığını artırmayı amaçlayan yaklaşımlar da bilim insanlarının radarındadır.^1,7

Resim 3. Bağışıklık Sisteminin Denetleme Görevlileri.⁸

Brunkow, Ramsdell ve Sakaguchi; Treg hücrelerini ortaya çıkararak ve FOXP3’ü onların ana düzenleyicisi olarak belirleyerek, bağışıklık sistemini kontrol etmenin kavramsal ve moleküler araçlarını sağlamışlardır. Bir panzehir niteliği taşıyan bu keşif, yeni nesil bilim insanlarına ilham vererek Treg terapilerini “tedavi olasılığından” “hastalığı değiştiren ilaçlara” dönüştürebilmenin zeminini hazırlamıştır. Bu Nobel Ödülü; gelecekte pek çok kronik hastalığın tedavisinde başrol oynayacak olan Treg hücrelerinin keşfini, hipotezden mekanizmaya uzanan bilimsel süreci ve vaat ettiği terapötik geleceği taçlandırmaktadır.

Kaynaklar

1. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2026. Sat. 25 Apr 2026. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/advanced-information/ Erişim Tarihi: 26.04.2026.
2. Sakaguchi, S., Takahashi, T., & Nishizuka, Y. (1982). Study on cellular events in post-thymectomy autoimmune oophoritis in mice. II. Requirement of Lyt-1 cells in normal female mice for the prevention of oophoritis. The Journal of experimental medicine, 156(6), 1577–1586. https://doi.org/10.1084/jem.156.6.1577
3. Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M., & Toda, M. (1995). Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 155(3), 1151–1164. 
4. Sakaguchi S. (2000). Regulatory T cells: key controllers of immunologic self-tolerance. Cell, 101(5), 455–458. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80856-9 
5. Russell, W. L., Russell, L. B., & Gower, J. S. (1959). EXCEPTIONAL INHERITANCE OF A SEX-LINKED GENE IN THE MOUSE EXPLAINED ON THE BASIS THAT THE X/O SEX-CHROMOSOME CONSTITUTION IS FEMALE. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 45(4), 554–560. https://doi.org/10.1073/pnas.45.4.554 
6. Brunkow, M. E., Jeffery, E. W., Hjerrild, K. A., Paeper, B., Clark, L. B., Yasayko, S. A., Wilkinson, J. E., Galas, D., Ziegler, S. F., & Ramsdell, F. (2001). Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nature genetics, 27(1), 68–73. https://doi.org/10.1038/83784 
7. Bluestone J. A. (2025). The 2025 Nobel Prize in Physiology or Medicine – a bridge to peripheral immune tolerance. The Journal of clinical investigation, 135(23), e202216. https://doi.org/10.1172/JCI202216  
8. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/  26.04.2026 tarihli erişim.