Hafıza Kaybının Yeni Yüzü: Hiperaktif Nöronlar
Sena Uslu
Alzheimer hastalığı, kognitif fonksiyon bozukluğu ve hafıza kaybıyla giden nörodejeneratif bir hastalıktır. Primer patoloji amiloid plakların ve nörofibriller yumakların beynin birçok yerinde birikmesidir. Ancak bu birikimlerin neden meydana geldiği ve bu hastalığın beyindeki çeşitli yolakların fonksiyonlarında bozulmalara nasıl yol açtığı tam olarak açıklanamamıştır. Unutkanlığın ve kognitif fonksiyon bozukluklarının tedavisi yoktur ama ilerleyişini yavaşlatmaya yönelik çeşitli ilaçlar vardır.
Alzheimer’da beynin birçok alanında birikim gözlenirken hafızada rol oynayan mamiller cisim, birikimlerin ve dejenerasyonun ilk başladığı bölgelerden biri olarak dikkat çekmektedir. Alzheimer hastalığına sahip fareler ve postmortem insan beyin dokuları üzerine yapılan bir çalışmada [Sci Transl Med. 2023 Apr 19;15(692):eabq1019] limbik sistemin önemli bir parçası olan mamiller cisimde, lateral (LM) ve medial (MM) olarak iki alanda lokalize farklı hücre tipleri olduğu görülmüştür. Bu iki tip hücrenin büyüklükleri, hücresel fonksiyonları ve beyinde farklı çekirdeklere projeksiyon göstermeleri açısından birbirlerinden ayrıldıkları belirtilmiştir. Buna ek olarak LM nöronlarının MM nöronlarına kıyasla Alzheimer hastalığına sahip dokularda dejenerasyona daha duyarlı olduğunu ve buna bağlı olarak da sayıca azaldığı gösterilmiştir. Ayrıca araştırmada gerçekleştirilen fare çalışmalarının insanlar için de geçerli olduğu, farelerdeki mamiller cisim nöronlarının genleri ile postmortem insan mamiller cisim nöronlarınının genleri arasındaki benzerliklerin gösterilmesiyle açıklanmıştır. Nöronal hiperaktivite Alzheimer hastalığının semptomları ortaya çıkmadan, hastalığın erken evrelerinde görülmeye başlayan bir bulgudur.
Nöronal hiperaktiviteye sahip fare modellerinin incelenmesiyle LM nöronlarındaki aksiyon potansiyeli frekansının sağlıklı farelere göre arttığı, MM nöronlarında ise bu frekansın sağlıklılar ile aynı seyrettiği gözlenmiştir. Bunun nedeni, Alzheimer hastalığında LM nöronları azalırken gelen uyarının aynı miktarda kalması sonucu nöron başına düşen uyarının artması şeklinde açıklanmıştır. LM nöronlarındaki hiperaktiviteyle hafıza kayıplarının arasında bir ilişki olup olmadığı, sağlıklı LM nöronlarına aktivitelerini artırıcı bir maddenin enjekte edilmesiyle yapılan iki davranış testiyle ölçülmüştür. Hiperaktif nöronlara sahip fare grubuna ve kontrol grubuna öncelikle farelerin kısa süreli uzaysal hafızasının ölçüldüğü Y labirent testi uygulanmıştır. Normalde beklenilen; farenin uğradığı kola dönmeden yeni çevreyi keşfetmeye yönelik davranış sergilemesidir. Çalışmada ise kontrol grubunun %75 doğru hareket paterni izlediği, LM’de hiperaktif nöronlara sahip grubun ise %57 oranla uzaysal hafızasında kötüleşme olduğu görülmüştür. Bir diğer test ise farelerin şartlandırılmış korku yanıtıdır. Korku hafızasıyla ilgili beyin bölgelerindeki dejenerasyonlar hafızada bozukluklara, dolayısıyla farelerde korkunun davranışsal yanıtı olan donma süresinde kısalmaya sebep olmaktadır. Çalışmada ise hiperaktif LM nöronlarında, kontrol grubuna göre daha kısa donma yanıtı gözlenmiştir. Bu veriler bize LM nöronlarının hiperaktif olmasının hafızada bozulmalara yol açtığını göstermektedir.
Araştırmanın son aşaması, LM’deki hiperaktif nöronların aktivitesinin azaltılmasıyla hafıza kayıplarının giderilmesinin mümkün olup olmadığı üzerinedir. Normalde epilepsi tedavisinde kullanılan levetirasetam ilacının Alzheimer hastalığına sahip farelerin LM dokusuna enjekte edilmesiyle nöronların aktivitesi azaltılmıştır. Y labirent testi ve şartlandırılmış korku testi tekrarlandığında oranların sağlıklı farelerle benzerlik gösterdiği, öğrenme hafızasındaki bozuklukların giderildiği görülmüştür.
Bu bulgular, levetirasetam gibi ilaçların hafızada meydana getirdiği olumlu değişiklikler nedeniyle ileride Alzheimer tedavisinde potansiyel bir ilaç olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Alzheimer hastalığında protein birikiminin ilk başladığı alanlardan biri olarak mamiller cisimlerin, Alzheimer’a yönelik ileriki araştırmalarda odaklanılması gereken bir merkez olduğu düşünülmektedir. Böylece Alzheimer’da görülen hafıza fonksiyonlarındaki bozulmaların patofizyolojisinde ileri bir kavrayışa gidilecek ve yeni tedavilerle Alzheimer’ın hafızalarda oluşturduğu ssisin dağıtılması sağlanacaktır.
