2022 Nobel Kimya Ödülü: Klik Kimyası ve Biyoortogonal Kimya

Tuğçe Nur Erçetin – Züleyha Demirci

2022 nobel kimya ödülü, kimya bilimini yeni bir işlevselcilik çağına taşıyacağına işaret edilen “Klik Kimyası” ve “Bioorthogonal Kimya” teknolojilerinin keşfi ile; Carolyn Ruth Bertozzi, Karl Barry Sharpless ve Morten Meldal’nın olmuştur.¹

Nobel Kimya Ödülü’ne giden yolun taşlarını ilk olarak Barry Sharpless 2000 yılında “Klik Kimyası” kavramını oluşturarak dizmeye başlamıştır. Bu yeni kavramın en önemli kısmını, bakır tarafından katalize edilen azid-alkin siklo ilavesini birbirlerinden bağımsız olarak keşfeden Sharpless ve Meldal sağlamıştır. Bertozzi’nin katkısı ise hücrenin normal kimyasını bozmadan canlı organizmalar ile “Klik Kimyas”ını kullanma üzerine olmuştur.²

Nobel ödülüne layık görülen çalışmaların çıkış noktası doğada sıkça rastlanan karbon (C) atomu olmuştur. Büyük çoğunluğu C atomlarından oluşan biyomoleküller kendi içinde birbirine C atomları üzerinden oldukça kararlı bağlarla bağlıdır. Üstelik yapı içindeki C atomları kararlı bağları nedeniyle farklı moleküllerden gelen C atomlarıyla bağ yapma eğiliminde değildir. Bu durum, yeni farmasötikler keşfedilip kullanım için yüksek verimli üretime geçilmek istendiğinde çeşitli çalışmalar gerektirmekte ve kimya endüstrisinde zorluklara neden olmaktadır. Bu zorluklara, yapay olarak etkinleştirilerek farklı moleküller ile de bağ yapması gereken biyomolekül içerisindeki C atomlarının aktivasyonunun genellikle maliyetli olması, malzeme kaybına yol açması ve çok fazla yan ürün oluşturması örnek gösterilebilmektedir.^2,3

Bahsi geçen problem için çözüm arayışında olan Sharpless, isteksiz olan C atomlarını reaksiyona zorlamak yerine daha basit yapıda C çerçevesine sahip moleküllerle başlayarak, molekülleri Nitrojen ve Oksijen köprüleriyle birbirlerine bağlamayı önermiştir. Elde edilen yapılar doğal moleküllerin birebir kopyası olmasa da fonksiyonel olarak aynı işlevi vermesi sağlanabilmektedir. Aynı işlevlere sahip birçok molekül yapılabilmekte ve farklı çeşitlilikte sonsuz molekül oluşturulabilmektedir. Böylece Sharpless’ın öne sürdüğü “Klik Kimyası” amaca uygun ve endüstriye uygulanabilir ölçekte birçok farmasötiğin üretilmesine öncü olmuştur.^2-4

Sharpless’ın çalışmaları sürdüğü sırada Meldal potansiyel farmasötik geliştirmek adına çalışmalar yapmaktadır. Alkini bir açil halojenür ile reaksiyona sokmak için içerisine bakır eklediği bir çalışma sonrası beklenmedik sonuçlar elde etmiştir. Yapılan analizde alkinin, açil halojenür molekülünün yanlış ucu olan azid ile reaksiyona girerek halka şeklinde bir yapı olan trizolü oluşturduğunu bulmuştur. Trizoller endüstriyel kimyada; farmasötik, boya ve tarım kimyasallarında bulunan kararlı yapıdaki yararlı kimyasallardır. Araştırmacıların farklı kimyasal etkileşimlerle oluşturmaya çalıştığı trizol yapıları yan ürün oluşumuna neden olduğu için keşfedilen sentez yöntemi kimyagerler için oldukça önem arz etmektedir. Meldal, bu buluşun çok farklı moleküllerin birbirine bağlanmasında da kullanılabileceğini gösteren bir makale yayınlamıştır. Aynı yıl Sharpless da azid ve alkinler arasındaki bakır katalizli reaksiyonu konu alan bir makale yayımlamış ve bu tepkimenin “Klik Kimyası” fikrinin bir örneği olduğundan bahsetmiştir. Sharpless, bu reaksiyonun iki farklı molekülü birbirine bağlamak için molekülün birine azid diğerine de alkin bağladıktan sonra ortama eklenen bakır (Cu) iyonları yardımıyla moleküllerin kolayca birbirlerine bağlanabileceğini öne sürmüştür.^1–4

İki bilim insanın yaptığı çalışmalar sayesinde Klik Kimyası, araştırma laboratuvarlarında ve endüstriyel gelişimde oldukça popüler hale gelmiştir. Malzeme üretimi ve geliştirilmesi kolaylaşmıştır. Bir üretici ürettiği bir ürüne azid eklerse bir sonraki aşamada üründe herhangi bir değişim, ekleme veya çıkarma yapabilmektedir. Klik kimyası ile; bir kıyafete antibakteriyel olma, radyasyondan koruma, güneş ışığını yakalama, elektriği iletme gibi özellikleri katmak hayal gücümüzün gidebildiği yere kadar mümkün olmuştur.² Peki Nobel Ödülü’ne layık görülen Klik Kimyası canlılar üzerinde de kullanılabilir mi? Carolyn Bertozzi ise Klik Kimyasını yeni bir boyuta taşıyarak canlı organizmaları da buraya dahil etmiştir. Bioorthogonal kimya olarak adlandıran bu reaksiyon, hücrenin normal kimyasını bozmadan canlı organizmalarda meydana gelen Klik reaksiyonlarını sunmak için Klik kimyasının ilkelerini kullanmıştır.^2,3

Glikanlar, genellikle proteinlerin ve hücre zarının üzerinde bulunan karmaşık polisakkaritlerdir. Bağışıklık sistemi etkileşimleri de dahil olmak üzere birçok biyolojik süreçte rol oynayan bu karbonhidratların nasıl çalıştığı noktasında bilgi yetersizdir. 1990’larda Carolyn Bertozzi de henüz aydınlatılmamış bu konu üzerine araştırmalarını sürdürmektedir. Katıldığı konferansta glikanları üreten şekerlerden biri olan sialik asidin doğal olmayan formunun üretimini dinlediği sırada, aklında benzeri bir yaklaşımı glikanlara dahil etmek üzerine bazı fikirler belirmiş, bu fikirlerden biri de floresan ışıma yapan bir molekülü bir sap ile glikanlara bağlayarak onların hücredeki konumlarını anlamaya yönelik olmuştur. Buradaki floresan molekül ve sap arasındaki etkileşimin ise “Bioorthogonal” yani hücreye hiç zarar vermeden gerçekleşmesi gerekmektedir. Çalışmalara başlayan Bertozzi, 1997’de fikrinin işe yaradığını kanıtlamayı başarmış, 2000 yılında Sharpless ve Meldal’ın çalışmalarının duyulmasının ardından floresan molekülü hücrelere zarar vermeyen azid ile glikanlara bağlamayı düşünmüştür. Ancak azid hücrelere zarar vermese de, bakır hücreler için toksiktir. Bunun üzerine yaptığı araştırmalarda azid alkin etkileşiminde kullanılacak alkinin halkasal şekle sokulduğunda bakır olmadan da etkileşimin sağlanabileceğini keşfetmiştir. Hücreler üzerinde işe yaradığı görüldükten sonra 2004 yılında yayımladığı makale ile alkin-azid siklo ilavesi adında bakır içermeyen Klik reaksiyonunu yayımlamıştır. Klik reaksiyonu başlangıçta glikanları gözlemleme işlemi ile başlayarak birçok biyomolekülün hücredeki etkileşimini ve hastalıkların süreçlerini incelemede etkili olmuş böylece büyük bir araştırma alanının önünü açmıştır.^1-3

Bu reaksiyonların çok yönlü olması ve farklı koşullar altında gerçekleştirilebilir olması yöntemi yüksek verimle uygulanabilir kılmaktadır. Böylelikle, diğer uygulamaların yanı sıra hedefe odaklı kanser tedavilerine katkı sağladığına dikkat çekilmiştir. Günümüzde kanser çalışmalarında, tümör hücrelerine yönelik ilaç veya antikor geliştirilmesi gibi benzeri birçok alanda kullanımı hızla artmaktadır. Örnek olarak, Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) tarayıcı ile tümörleri izlemek için kullanılabilen veya kanser hücrelerine ölümcül dozda radyasyon hedefleyebilir bir radyoizotop verilebilmektedir.³

Kaynakça

1. Press release: The Nobel Prize in Chemistry 2022 – NobelPrize.org. (2022, October 5). Retrieved December 4, 2022, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/press-release/
2. Their functional chemistry works wonders. Retrieved December 4, 2022, from https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022-2.pdf
3. Click chemistry and bioorthogonal chemistry. Retrieved December 4, 2022, from https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022-2.pdf
4. The Nobel Prize in Chemistry 2022 awarded to Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal, and K. Barry Sharpless for their outstanding work with Click Chemistry. Retrieved December 4, 2022, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/popular-information/