Görünen Mutasyon Kılavuz İster
Yasemen Kesimoğlu
Günümüzde kanserin hücrede oluşan mutasyonlardan kaynaklandığı herkes tarafından bilinmektedir. Fakat her mutasyon kanser oluşumuna sebep olmamakta, aynı zamanda bazı mutasyonlar işlevsel süreçlerde olumlu fonksiyonlar kazanabilmektedir. Durumun farkına varan araştırmacılar inceledikleri örneklere bu gözle baktıklarında yeni bir hipotez oluşturmuşlardır: “Kanserle sonuçlanmayan bu mutasyonlar, aslında tümörlere karşı inhibitör çevre oluşumunda görevli olabilirler mi?”
Fareler üzerinde özofagus kanserini ve mutant epitel çevrenin etkileşimini araştıran bilim insanları yaptıkları çalışmayı Nature dergisinde [Nature.2021 Oct;598 (7881):510-514] yayımlamışlardır. Hücrelerde mutasyon ve dolayısıyla tümör oluşumunu sağlamak amacıyla, yaşam ortamında içme suyu ve sigara dumanı gibi çeşitli alanlarda bulunan dietilnitrozamin (DEN) kullanılmıştır. Fareler iki ay boyunca DEN’e maruz bırakılmış, ardından çeşitli zaman aralıklarında üzerindeki oluşumlar incelenmek için farelerin tüm özofagus epiteli çıkarılmıştır. Farklılaşan dokunun immün boyama yöntemiyle konfokal mikroskopta görüntüleme esnasında ayırt edilebilmesi için işaretleyici protein olarak keratin 6 (KRT6) seçilmiştir. Bu teknik sonucunda yüzlerce mikro tümör oluşumu tespit edilebilmiştir. 30 μm’lik boyutlarına rağmen yaklaşık %35’i erken anjiyogenez belirtileri göstermiş fakat birkaç ay sonra büyük çoğunluğunun ortadan kalktığı gözlemlenmiştir.
Mutant hücreler ile tümör yapısının etkileşimi incelenmeden önce erken fazdaki tümörlerin imha sürecinde bilinen 3 yolağın etkisi test edilmiştir. Bunlar apoptoz, proliferasyonda azalma ve bağışıklık sistemidir. Apoptoz için yapılan araştırmada DEN maruziyeti sonrasında normal özofagus epitel hücrelerinde eser miktarda aktive edilmiş kaspaz-3-pozitif apoptotik hücreler bulunmuş olsa da tümör çevresinde bu yapıya rastlanmamıştır. Tümör için bir diğer önemli nokta olan proliferasyon yeteneğinin yetersiz olması ihtimalini araştırmak için ise iki yol izlenilmiştir. İlk olarak hücre döngüsünün S fazında olan hücrelere 5-etinil-2′-deoksiüridin (EdU) tahlili yapılmıştır. İkinci olarak ise transgenik farelerde, histon-yeşil floresan proteini ekspresyonu sayesinde hücre bölünme oranı ölçülmüştür. Her iki ölçüm sonucunda epitel hücreleri ile tümör hücrelerinin benzer proliferasyon yeteneği gösterdiği keşfedilmiştir. Son olarak ise bağışıklık sisteminin etkisi ele alınmış, CD45+ gibi immün sistem hücreleri zaman zaman tümör çevresinde bulunsa da bu durumun vücuttaki normal dağılımdan farklı olmadığı anlaşılmıştır. Böylece erken fazdaki tümörlerin bağışıklık sistemi tarafından tespit edilemediği gösterilmiştir. Tüm bunların sonucunda ise erken fazdaki tümör oluşumlarının yok ediliş sürecinin ardında şu anda bilinen mekanizmaların etkili olmadığı ifade edilmiştir.
Araştırmanın konusu olan mutant hücrelerin tümörlerle etkileşimi incelenirken muhtemel 3 senaryo ortaya konulmuştur. Çeşitli mutasyon sebepleri sonucunda meydana gelen mutant epitel hücreleri ile erken tümör oluşumları arasında bir rekabet olduğu düşünülmektedir. Tümörün gelişmeye devam ettiği durumda epitel dokusunun yenik düştüğü, tümörün inhibe edildiği ve negatif gelişim gösterdiği durumda ise epitel dokusunun rekabeti kazandığı fikri oluşmuştur. Her ikisinde de değişim gözlenmediği durumda ise stabil bir senaryonun olduğu öngörülmüştür. Bu rekabette etkili olan mutasyonlar araştırıldığında erken aşamalarda Notch1 geni üzerindeki mutasyonların rol aldığı görülürken ilerleyen zamanda Atp2a2 mutantlarının da etkili olduğu fark edilmiştir.
Tümör doku ve mutant epitel dokunun gelişim süreci rekabetinde etkili olan genler belirlendikten sonra mutant epitel dokunun uyarılması ile erken tümör sağ kalımındaki rolü araştırılmıştır. Transgenik fareler üzerinde yapılan deneyde Notch1 indüksiyonu sonucunda erken tümörlerin imha sürecinde hızlanma gözlemlenmiştir. Aktivasyonun yanı sıra dibenzazepin kullanılarak Notch1 inhibisyonunun etkileri de incelenmiştir. Epitel dokudaki mutant hücrelere yapılan bu muamelenin ardından tümör kaybında azalma görülmüştür.
Nihayetinde ise çalışmanın sonucu gerçekleşen her mutasyonun kötüye gidişatı göstermediğini, tam aksine bazı durumlarda hastalıkların önüne set çekebileceğini göstermiştir. Bu durum dilin algımızı nasıl yönetebileceğine örnek gösterilebilir. Mutasyon kelimesi ile ilk aklımıza gelen olgunun tümör olması, gerçeğe olan bakışımızı değiştirmektedir. İstatistiksel olarak yüksek paya sahip olan olguyu “normal” ya da “sağlıklı” adlandırmamız, bu payın dışında kalanları algılarken hata yapılmasına sebebiyet vermektedir. Dolayısıyla dilin yarattığı önyargılardan uzak ve sorgulayıcı bir bakış açısını, gördüğümüz mutasyonlara kılavuz tayin ederek doğru bilgiye ulaşmayı hedeflemeliyiz.
