Nobel ile Çözülen Gizli Hazine, HIF-1α
2019 Nobel Tıp ve Fizyoloji ödülü sahiplerini buldu. Ödül, hücrelerin oksijensiz kalma anındaki mekanizmalarının keşfinden dolayı William Kaelin, Peter Ratcliffe ve Gregg Semenza’ya verildi. Hücrelerin farklı oksijen seviyelerine gen ekspresyonundaki temel değişimler ile yanıt verdiği uzun yıllardır bilinmektedir. Gen ekspresyonundaki bu değişimler hücre metabolizmasını, doku iyileşmesini ve hatta kalp hızında artış gibi yanıtları uyarmaktadır. İşte bu yanıtların altında yatan mekanizma bilinmiyordu, ta ki bu üç bilim insanı bu araştırmaları yapana kadar.
Eritropoetin (EPO), böbreklerde oksijen oranını algılayabilen özelleşmiş hücreler tarafından salgılanan bir hormondur. Azalan oksijen seviyesi, EPO’nun kemik iliği hücrelerini uyarmasına ve eritrosit sentezinin tetiklenmesine yol açar. Bu şekilde vücut düşük oksijen seviyesine adapte olur. Bilim adamları, oksijenin gen ekspresyonundaki asıl rolünü anlamak için EPO hormonunu araç olarak kullandı. 1990’ların başında Gregg Semenza, oksijen yetersizliğinde EPO sentezini arttıran gen parçasını, HRE’yi [Hipoksi Yanıt Bölgesi] tespit etmiştir. Ardından bunu transkripsiyon faktörü proteinini saflaştırmak için kullanmıştır. Bunun adına HIF [Hipoksi ile İndüklenen Parça] dedi ve iki bileşenden oluştuğunu gösterdi. Yeni keşfedilmiş, oksijene duyarlı kısım HIF-1α, ikinci kısım ise daha önceden keşfedilip yapısal olarak tanımlanmış olan ARNT proteinidir. Ardından William Kaelin 1995’te kalıtsal bir hastalık olan ve kanser riskini arttıran Von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı araştırmalarına başlamıştır. Kaelin ve arkadaşları VHL’nin, mutant tümorojenik hücre hatlarında tümör baskılama geni olduğunu ortaya çıkartmıştır. Hücre hatlarında HIF’i kodlayan genlerin aşırı ekspresyonu, gelecekte kullanılacak önemli bir ipucu olduğu kabul edilmiştir. Peter Ratcliffe 1999’da, VHL ve HIF-1α arasındaki bağlantıyı ortaya çıkartmıştır. VHL’nin, HIF-1α’yı regüle etme kapasitesine sahip olduğu bulunmuştur. Kaelin’in ve Ratcliffe’in çalışmaları eş zamanlı olarak HIF-1α’nın VHL tarafından regülasyonunun HIF-1α’nın hidroksilasyonuna dayandığını kanıtlamışlardır. Yani HIF-1α oksijene bağlı bir kovalent modifikasyon geçiriyordu.
Başlangıçta yapbozdaki eksik parça HIF-1α’nın VHL ile etkileşiminin nasıl düzenlendiğiydi. Hem Kaelin’in hem de Ratcliffe’in çalışmaları HIF-1α’nın, VHL ile etkileşiminde görev alan bölgeye odaklanmışlardır. Normal oksijen seviyelerinde HIF-1α’nın bu bölgedeki iki prolin rezidüsü prolil-4-hidroksilaz enzimi tarafından oksijene bağımlı 4-hidroksilasyonuna uğradığı rapor edilmiştir. HIF transkripsiyon faktörünün VHL-kompleks bağlayıcısının ilgisini arttırmakta ve bağlanma sonucu HIF-1α parçalanmaktadır. Fakat düşük oksijen seviyelerinde bu hidroksilasyon gerçekleşmez ve VHL HIF-1α’yı tanıyamaz, HIF-1α yıkılamaz. Artan HIF-1α, HRE gen ekspresyonunu başlatır. Hipoksiye cevap olarak EPO salgılanır.
HIF; kanser, kansızlık, inme, enfeksiyon gibi birçok hastalıkta kritik bir rol oynamaktadır ve bu hastalıkların birçoğunda yüksek HIF seviyeleri görülür. Bu araştırma bize inmeden kansere birçok alanda yarar sağlayacak ve birçok araştırmanın da kapısını açacaktır. Komite bu konuda “Bu ödüllü keşiflerin uygulamasının daha en başındayız” demektedir. Hücrelerin düşük oksijen seviyelerini algılamasının çok önemli işlevleri vardır. Yoğun egzersiz sırasında hücreler bu mekanizma sayesinde oksijen yoğunluklarını arttırmakta ve egzersiz esnasında yeterli oksijen yoğunluğu sağlamaktadırlar. Ayrıca yeni kan damarlarının oluşturulması ve kan hücrelerinin üretilmesi de düşük oksijen seviyelerini algılayan mekanizmaların tetiklenmesiyle ortaya çıkmaktadır. Örnek vermek gerekirse böbrek yetmezliği yaşayan insanlarda EPO hormonu eksikliği yüzünden kansızlık görülmektedir. Araştırılan bazı ilaçlar Prolil-4-Hidroksilaz enziminin aktivitesini azaltarak HIF aktivitesini arttırmaktadırlar. Önemli araştırmalardan bir diğeri kanser üzerine yapılmaktadır. Kanser uzun yıllardır çözümü aranmasına rağmen tam bir çaresi bulunamamış ölüm oranı oldukça yüksek bir hastalıktır. Tümörler vücudun oksijen seviyesini düzene sokan mekanizmalarını ele geçirmekte ve bu şekilde yeni kan damarları oluşturarak kanserli hücrelerin yayılmasına yardımcı olmaktadırlar. William Kaelin’in VHL çalışmalarında da görüldüğü üzere VHL, tümörlerin ele geçirdiği HIF mekanizmalarını engelleyerek tümör büyümesini baskılayabilir. Nobel komitesi, ödülle ilgili yaptıkları açıklamada tümör gelişim sürecini durdurmak için ilaç geliştirme adına deneylerin yapılmakta olduğunu belirtmişlerdir. Yakın zamanda tümörlerin büyümesini engelleyen yeni bir ilaç bu çalışma sayesinde karşımıza çıkabilir.
Huzeyfe Keleş
